Консерванты в офтальмологических препаратах: от бензалкония хлорида к поликватернию
Современные консерванты в офтальмологии
Бензалкония хлорид (БХ), представитель четвертичных аммониевых соединений (поверхностно-активные жирорастворяющие вещества), применяемых в медицине в антисептике местных гнойно-воспалительных процессов, профилактической антисептике неповрежденной кожи перед операциями, в консервировании глазных капель и инъекционных растворов с 1935 года, после обнаружения их антимикробной активности (G. Domagk).
В настоящее время он является основным консервантом в офтальмологии. Концентрация БХ в антиглаукомных препаратах варьирует преимущественно в пределах 0,004-0,025%. Однако еще родоначальник антисептики англичанин Джозеф Листер в 1871 году говорил, что антисептическое средство, увы, само по себе является злом, поскольку оно оказывает непосредственное вредное влияние как на бактерии, так и на живые ткани человека. И побочные токсические эффекты БХ подтверждают данное правило. Свою деструктивную деятельность консервант начинает сразу после инстилляции в конъюнктивальную полость, разрушая все слои слезной пленки (липидный, водный и муциновый). Слезная пленка является важнейшей защитной структурой глазной поверхности благодаря своим механическим, смазывающим, трофическим и антимикробным свойствам. Внешний липидный слой растворяется бензалконием в первую очередь, как жирорастворяющим детергентом. Помимо потери защитных свойств, нарушение структуры слезной пленки способствует выбросу провоспалительных медиаторов, стимулирующих серию трофических изменений тканей поверхности глаза, усугубляя течение синдрома «сухого глаза»» и запуская, таким образом, порочный патологический круг. Обнаружение воспалительных изменений доказало наличие двух патологических механизмов действия БХ: клеточной гибели и воспаления. Как было указано выше, бензалкония хлорид входит в состав большинства современных офтальмологических препаратов, однако максимальный токсический эффект БХ наносит именно при длительном ежедневном применении. Это в полной мере относится к местной гипотензивной терапии глауком, когда пациенты вынуждены закапывать лекарства долгие годы и, зачастую, более 1 раза в сутки. Отчасти именно этим объясняется факт высокого процента встречаемости заболевания передней поверхности глаза у глаукомных пациентов – порядка 66%. Очевидно, что длительные и многократные инстилляции приводят к аккумуляции препарата в тканях глаза. Так, при инстилляции 1 капли 0,01% БХ кроликам следы консерванта обнаруживали в тканях глаза спустя 168 часов. В 1986 году был определен период полувыведения БХ из тканей роговицы и конъюнктивы в 20 и 11 часов соответственно (E.Champeau,1986). Помимо дистрофических изменений тканей поверхности глаза опубликованы результаты исследования воздействия БХ на более глубокие отделы глаза. В последние годы в связи с существенным увеличениям числа больных заболеванием глазной поверхности были разработаны и внедрены современные консерванты с предположительно менее токсическим воздействием, распадающиеся при попадании в конъюнктивальную полость. Окси-хлорокомплекс стабилизированный (Purite®) относится к консервантам окислительного типа. Вошел с состав офтальмологических препаратов в середине 90-х годов. Включает натрия хлорит, натрия хлорат и хлора диоксид 0,005%. Под воздействием ультрафиолета диссоциирует на воду, кислород, натрий и свободные радикалы хлора, которые ингибируют синтез белка микроорганизмов путем окисления глутатиона, что приводит к гибели клетки. Хорошо переносится тканями поверхности глаза, обладает удовлетворительной антимикробной активностью. Purite® является компоненто ряда препаратов фирмы Allergan: Alphagan-P®, Refresh Tears® (1998). Перборат натрия (GenAqua™) изменяет белковый синтез в бактериальных клетках путем окисления клеточных мембран и изменения мембраносвязанных ферментов. В водной среде превращается в воду, кислород и пероксид водорода, обладающий бактерицидным действием. GenAqua™ входит в состав увлажняющих капель Genteal (Novartis Ophthalmics) (R. Rosenthal, 2003). SofZia™ является консервантом, разработанным компанией Alcon, обладающим меньшей цитотоксичностью по отношению к тканям поверхности глаза, по сравнению с традиционными консервантами. Попадая в конъюнктивальный мешок, распадается на ряд умеренно безопасных элементов. Входит в состав препарата, содержащего травопрост Travatan Z®, распространяющегося на рынке США (C. Codling, 2005). Однако следует учесть, что для пациентов с «сухим глазом» т.н. распадающиеся консерванты не будут полностью инактивироваться ввиду недостаточного объема слезной пленки, что приведет к усилению их раздражающего действия (Dry Eye WorkShop, 2007). Цетримония хлорид, как и бензалкония хлорид (БХ), также относится к детергентным веществам. Входит в состав искусственный слезы Civigel (Ciba Vision Ophthalmics, GA, USA). Может вызывать ороговение и воспалительные процессы в строме и эпителии конъюнктивы. Его цитотоксические свойства в целом схожи с БХ. Хлоробутанол – детергентный консервант, использовавшийся первоначально с седативными препаратами. Его применение в офтальмологии началось с консервации искусственной слезы, однако вскоре были отмечены явления кератита и раздражения глазной поверхности, развивавшиеся значительно позднее, чем при использовании БХ. Несмотря на широкий спектр антимикробной активности хлоробутанола, его действие ограничивается нестабильностью при комнатной температуре. Динатрия эдетат (ЭДТА) относится к хелатирующим соединениям, образующим комплексы путем присоединения ионов металлов. Входит в состав кондиционеров для волос, косметических моющих средств, дезодорантов. В медицине используются сами хелатирующие свойства: ионы металлов и кальция связываются с ЭДТА, а затем удаляются из организма человека. Это нашло применение при лечении острого ртутного отравления, отравления свинцом и гиперкальциемии. Эти же свойства консерванта используются в офтальмологии для удаления поверхностных роговичных кальцификатов, нейтрализации гидроксида кальция (известь) при ожогах роговицы. При добавлении ЭДТА в лекарственные препараты в низких концентрациях происходит инактивация следовых количеств тяжелых металлов, что способствует консервации препаратов. В настоящее время ЭДТА входит в состав фтальмологических препаратов Acular® (кеторолак) и Betagan®(левобунолол). Полигексаметилен бигуанид (PHMB) относится к бигуанидам, которые интегрируют в клеточную стенку бактерий, тем самым нарушая их мембранную структуру, а также изменяют транскрипцию бактериальной ДНК. Клетки тканей глаза, имеющие более сложные защитные структуры, менее восприимчивы к PHMB, что обеспечивает консерванту относительно невысокую цитотоксичность. Препарат является одним из самых распространенных компонентов для очистки бассейнов, дезинфекторов для кожи и мочевых катетеров. Обладает широким антибактериальным спектром, включающим действие против акантамебы. PHMB входит в состав раствора для контактных линз ReNu® (Bausch & Lomb). Поликватерний-1 (Поликвад®) – детергентный консервант, синтезированный компанией Alcon в 80-х годах для растворов контактных линз. Необходимость в этом была продиктована тем, что прочие консерванты, включая БХ, способствовали появлению отложений на линзах при их хранении. При использовании поликватерния этих явлений не наблюдали. Несмотря на принадлежность Поликвада к той же группе детергентов, что и БХ, он обладает собственными уникальными свойствами. Поликвад связывается с бактериальными клетками, в то время как эпителиальные клетки поверхности глаза отталкивают молекулы консерванта. Этим объясняется отсутствие цитотоксичного эффекта, характерного для БХ. Поликватерний входит в состав целого ряда препаратов фирмы Alcon: Duotrav, Travatan, Tears Naturale II, OptiFree Express, а также других офтальмологических систем для хранения контактных линз. Полимерные консерванты и антиглаукомные препараты
Поликватерний-1 (PQ-1) разработан и введен в офтальмологическую фарминдустрию фирмой Alcon в 1987 году. С одной стороны – это четвертичное аммониевое соединение, классическим представителем данной группы является бензалкония хлорид с известным цитотоксическим действием. С другой стороны – гидрофобная макромолекула нового консерванта обладает молекулярным весом в 5000, против 340 у БХ, что позволяет избежать характерных цитотоксических свойств. Поликвад хорошо совместим с консервационными системами, катионными сурфанктантами, хлористым натрием, поливиниловыми спиртами, ЭДТА. Поликвад также совместим с большинством офтальмологических действующих веществ и пролекарств: ингибиторы карбоангидразы, аналоги простагландинов, антибактериальные средства, в том числе сульфацил натрия, пенициллины, цефалоспорины, а также диагностические агенты (флюоресцеин натрия). Поликвад в составе антиглаукомных препаратов
Пациенты с глаукомой и офтальмогипертензией, закапывая снижающие офтальмотонус препараты с бензалкония хлоридом в виде консерванта долгие годы, провоцируют развитие заболевания поверхности глаза (ocular surface disease, OSD). Местные побочные эффекты БХ имеют тенденцию к прогрессированию, в особенности, с увеличением частоты, продолжительности инстилляций, а также повышения концентрации консерванта и числа препаратов. По данным опросника Ocular Surface Disease Questionnaire (OSDI, Allergan, Inc.) 59% с глаукомой жаловались на симптоматику ССГ. Rossi отмечал, что, соответственно, 39 и 40% его больных глаукомой, инстиллировавшие 2 и 3 препарата ежедневно, отмечали характерные для ССГ жалобы. Длительные инстилляции препаратов с цитотоксичными консервантами являются фактором риска снижения гипотензивной эффективности антиглаукомной хирургии. Отмечается снижение гиперемии, аллергической реакции и глазного дискомфорта при использовании гипотензивных препаратов, содержащих поликвад. Поликватерний-1 в качестве консерванта полностью сохраняет эффективность препарата, одновременно улучшая его переносимость. Заключение
Для подавления бактериального роста при производстве лекарственных средств в офтальмологии используются различные консерванты. На сегодняшний день наиболее распространенным консервантом является бензалкония хлорид, представитель четвертичных аммониевых соединений, обладающий сурфатантными свойствами. Он обладает широким антимикробным спектром, проявляя цитотоксичность в отношении клеток и тканей in vivo и in vitro. Для уменьшения данного действия были синтезированы новые консерванты, такие как поликвад, Purite и SofZia. Поликвад представляет собой поликатионный консервант, в отличие от БХ не обладающий детергентными свойствами. Его эффективность сопоставима или превышает эффективность других консервантов и соответствует нормативам как Американской, так и Европейской фармакопей. Источник Новости глаукомы N32 |
|||||
 |
|
||||
 |
|||||